HEPATITA AUTOIMUNA

 GENERALITATI

       Hepatita autoimuna reprezinta o inflamatie a ficatului determinata de un raspuns imun anormal al organismului, care inceteaza sa mai considere hepatocitele celule proprii (sau «self») si impotriva carora sintetizeaza si secreta anticorpi pentru a le distruge. Hepatita autoimuna este o boala cronica a carei cauza exacta de aparitie nu se cunoaste deocamdata, desi in acest domeniu se realizeaza numeroase studii si cercetari, si care se caracterizeaza prin inflamatia hepatocelulara permanenta, necroza si progresie (in absenta tratamentului) spre ciroza. 
Boala a fost integrata in grupa afectiunilor autoimune deoarece exista markeri serici pentru aceasta. Hepatita autoimuna nu poate fi asociata consumului cronic de alcool, expunerii la anumite medicamente sau chimicale cu actiune hepatotoxica si nici infectiei cu virusuri cu tropism hepatic.
Boala poate sa apara la femei si barbati la orice varsta si poate sa coexiste cu alte boli hepatice, mai frecvent cu hepatita virala cronica.
Hepatita autoimuna a fost clasificata in functie de autoanticorpii prezenti la investigatiile paraclinice, in trei mari tipuri:
Tipul 1: are autoanticorpi antiactina, antinucleari si anti-muschi neted, apare dupa varsta de 10 ani in special la pacientii cu haplotip DR4 DR3. 41% din pacienti au si alte boli imune, iar progresia spre ciroza apare in peste45% din cazuri.
Tipul 2: are autoanticorpi antimicrozomiali hepatici si renali, afecteaza in special copii (cu varsta intre 2 si 14 ani) si este mai rar intalnit la adulti. 82% din pacienti dezvolta ciroza.
Tipul 3: are autoanticorpi anticitokeratine 8 si 18, este caracteristic adultilor (cu varste intre 30- 50 de ani), afecteaza mai ales femeile (90% din pacienti suntfemei). La 58% din pacienti coexista si alte boli imune, iar progresia spre ciroza exista in 75% din cazuri.
Incidenta de aparitie a bolii este foarte variata (in functie de tipul particular al hepatitei autoimune dar si de regiunea geografica - intre cele doua exista si numeroase asocieri epidemiologice). De exemplu, tipul 1 afecteaza 2 din 100000 persoane/an in populatia caucaziana. Tipul 2 este mai frecvent in Europa de Sud comparativ cu Europa nordica, Statele Unite si Japonia. Hepatita autoimuna este cauza a 3% din transplanturile de ficat din Europa.
Boala este grava: fara tratament corespunzator, aproximativ 50% din pacientii cu hepatita autoimuna severa mor in aproximativ 5 ani.
 CAUZE

Pacientii cu hepatita autoimuna au autoanticorpi directionati impotriva celulelor hepatice, insa cauza exacta de aparitie a acestora nu este cunoscuta. Se pare insa ca atacul imun se desfasoara exclusiv asupra unor celule cu predispozitie genetica. Aceste celule exprima la suprafatalor anumite complexe proteice pe care celulele sistemului imun le recunosc (le interpreteaza ca fiind antigene, deci structuri complet straine organismului) si impotriva carora secreta anticorpi. 
Motivul de aparitie a acestor complexe moleculare aberante este inca studiat.
Procesul patogen de agresare a celulelor hepatice normale, dar care exprima aceste proteine poate fi initiat de factori triggeri precum:
- Infectii virale: hepatita acuta A, B, infectia cu virus Epstein - Barr;
- Agenti chimici si medicamente: melatonina, nitrofurantoina, interferon.
Specialistii au descoperit si o susceptibiliatte genetica in a dezvolta hepatita autoimuna. Evidente ale unei patogeneze autoimune suntconsiderate urmatoarele elemente (care tin atat de investigatiile paraclinice, biopsia hepatica si evolutia clinica a pacientului):
- Leziuni histopatologice cu predominanta de limfocite T citotoxice si plasmocite;
- Autoanticorpi circulanti;
- Asociere cu factor reumatoid si hipergamaglobulinemie;
- Asociere cu alte boli autoimune;
- Raspuns prompt la tratamentul imunosupresor sau corticosteroid.
Hepatita autoimuna se poate asocia cu numeroase boli autoimune, cum ar fi: 
- Tiroidita;
- Glomerulonefrita proliferativa;
- Boala celiaca;
- Sindromul Sjogren;
- Scleroza sistemica;
- Boala mixta de tesut conjunctiv;
- Vasculite leucocitoclastice;
- Eritem nodos.
 SIMPTOMATOLOGIE

Hepatita autoimuna poate fi confundata, din cauza simpotmelor, cu hepatita acuta, hepatita cronica sau chiar cu ciroza hepatica. Aproximativ 1/3 din pacienti au simptome sugestive pentru hepatita acuta: febra, durere in hipocondrul drept, icter. La o parte din pacienti simptomatologia se remite spontan (procentul lor este destul de redus, insa). Toti pacientii ajung in final sa dezvolte o afectiune hepatica cronica.
Exista si cazuri de pacienti a caror boala evolueaza cu insuficienta hepatica acuta, icter, coagulopatie, ascita si encefalopatie hepatica.
Cand este o hepatita cronica asociata hepatitei autoimune, severitatea variaza de la boala subclinica, asimpotmatica si cu teste hepatice normale, pana la boala grava, clinic manifesta. 
Cele mai frecvente semne si simptome in acestea cazuri includ:
- Astenie, oboseala;
- Disconfort abdominal superior (predominant in hipocondrul drept);
- Prurit intens;
- Anorexie (scaderea poftei de mancare);
- Mialgii (dureri musculare);
- Diaree, modificari de culoare ale scaunului;
- Artralgii (dureri articulare);
- Edeme;
- Hirsutism;
- Eruptii cutanate;
- Dureri toracice corelate cu pleurita;
- Amenoree.
Hepatita autoimuna poate fi asociata cu diverse alte boli sistemice. Ele fie suntprezente inca de la debutul procesului inflamator hepatic, fie apar pe parcursul evolutiei afectiunii.
Aceste boli pot fi:
- Hematologice: anemie hemolitica autoimuna, eozinofilie;
- Gastro-intestinale: sindrom de intestin iritabil, colita ulcerativa, boala celiaca;
- Alveolita fibrozanta;
- Diabet zaharat juvenil;
- Boala Graves;
- Pericardita, miocardita;
- Lichen plan; 
- Uveita.
 COMPLICATII

Cele mai frecevente complicatii ce pot sa apara sunt:
- Ciroza;
- Insuficienta hepatica;
- Carcinom hepatocelular;
- Complicatiile tratamentului cu corticosteroizi.
CONSULTAREA UNUI SPECIALIST

Pacientii suntsfatuiti sa apeleze la medic daca observa modificari ale starii de sanatate si simptome sugestive pentru o afectare hepatica: modificari de culoare ale tegumentului, mucoaselor, urinii, scaunului, prurit tegumentar, durere in hipocondrul drept sau stare generala aletrata pe fondul unei afectiuni autoimune deja diagnosticata. 
Daca pacientul este in tratament pentru o alta afectiune (cu sauf ara componenta autoimuna) si simptomele sale se agraveaza sau tratamentul devine insuficient, este sfatuit sa se adresez cat mai repede unui medic specialist in vederea reevaluarii clinice.
INVESTIGATII PARACLINICE

Anamneza pacientilor nu ofera date specific pentru hepatita autoimuna datorita afectiunilor coexistente si care pot complica semnificativ tabloul clinic (ele suntatat de importante uneori, incat pot pune clinicanul pe o pista gresita). Unele simptome ale pacientilor pot fi sugestive insa pentru o afectare hepatica.
La examenul fizic se poate descoperi:
1. Hepatomegalie (ficat sub rebordul costal), uneori si splenomegalie;
2. Icter;
3. Ascita.

Acestea pot fi observate insa si la pacientii a caror boala a progresat déjà spre ciroza si unde s-a instalat si hipertensiune portala.
Hepatita autoimuna este foarte important de diagnosticat cand apare in cadrul unor afectiuni multisistemice. Cele mai indicate investigatii paraclinice suntreprezentate de:
- Investigarea functiei hepatice: AST si ALT suntridicate la toti pacientii, insa ele se coreleaza destul de slab cu gravitatea procesului necrotic. Determinarea periodica a nivelului acestor enzime este importanta in evaluarea raspunsului la tratament : daca valorile se mentin ridicate inseama ca procesul inflamator continua.
- Determinarea autoanticorpilor: hepatita autoimuna se caracterizeaza prin titruri crescute de autoanticorpi, astfel: tipul 1 are autoanticorpi ASMA si ANA, tipul 2 are autoanticorpi LKM1, tipul 3 are autoanticorpi anti SLA.
- Electroforeza proteinelor serice si determinari cantitative ale imunoglobulinelor. La pacientii cu hepatita autoimuna netratata, apare frecvent hipergamaglobulinemie (si ca urmare a acesteia apare si sindromul de hipervascozitate a sangelui). Daca pacientul are hepatita acuta dar nu are hipergamaglobulinemie, hepatita autoimuna este un diagnostic putin probabil.
Alte investigatii paraclinice pot sa gaseasca:
- Bilirubina serica si fosfataza alcalina crescute usor (la aproximativ 80% din pacienti);
- Hipoalbuminemie, cresterea timpului de protrombina;
- Leucopenie usoara;
- Anemie normocroma (hematii putine, insa normal colorate);
- Trombocitopenie;
- Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) crescut- este un marker al procesului inflamator acut. In cadrul inflamtiei acute pot sa apara si fibrinogenul crescut si proteina C reactiva (PCR) prezenta.
- Eozinofilie.
O procedura invaziva de foarte mare importanta in stabilirea diagnosticului de certitudine este biopsia hepatica. Ea poate fi realizata percutan sau prin abord transjugular. Aceasta cale se prefera in cazul pacientilor cu trombocitopenie, coagulopatie, ascita sau ficat mic (dificil de abordat percutan). 
Biopsia trebuie realizata imediat ce apare suspiciunea de hepatita autoimuna. Confirmarea diagnosticului (realizata de catre biopsie) permite initierea rapida a tratamentului. Biopsia permite stabilirea diagnosticului de certitudine si diferentierea intre hepatita autoimuna si alte tipuri de hepatite (unele din ele mult mai frecvente): hepatita alcoolica, hepatita cu virus hepatic C, hepatita toxica. 
Investigatiile imagistice (cum ar fi computer tomografia, ecografia si chiar rezonanta magnetica nucleara) nu suntfoarte utile in diagnosticarea hepatitei autoimune. Totusi, daca aspectul ficatului este heterogen, poate sugera prezenta inflamatiei active sau a necrozei.

De retinut! 
Hepatita autoimuna se caracterizeaza paraclinic prin:
- Autoanticorpi ANA (antinucleari) pozitivi;
- Autoanticorpi antimicrozomiali hepato-renali pozitivi;
- Autoanticorpi antimitocondriali pozitivi;
- VSH crescut;
- Imunoglobuline G crescute.
TRATAMENT

De peste30 de ani, tratamentul de electie al hepatitei autoimune este reprezentat de prednison si azatioprina. Aproximativ 65% din pacienti raspund la terapia initiala si intra in remisiune histologica (leziunile incep sa se vindece si sa dispara focarele active). Totusi, 80% dintre acesti pacienti au recaderi dupa ce tratamentul se sisteaza.
Specialistii au formulat o serie de indicatii pentru instalarea tratamentului:
- Indicatii absolute: enzime hepatice foarte crecuste (AST crescut de 10 ori valoarea normala). Imunoglobuline G crescute, necroza multiacinara (diagnostic histopatologic realizat dupa biopsia hepatica);
- Indicatii relative: simptome prezente si sugestive pentru afectiune hepatica, enzime hepatice crescute, dar nu mai mari de 10 ori valoarea normala, aparitia hepatitei de interfata(la biopsie);
- Fara indicatie de tratament: ciroza inactiva, intoleranta la medicamente, boala hepatica decompensata.
Schemele de administrare a tratamentului suntfoarte diverse si complexe. Ele incep cu prednison, administrat timp de 2 saptamani (se incepe cu doza mica ce poate sa fie crescuta in functie de raspunsul terapeutic). Acesta poate fi administrat singur sau combinat cu azatioprina.
Pacientii care raspund favorabil la tratament (acest lucru se poate cuantifica prin evolutia enzimelor hepatice : daca ele scad si se normalizezaza dupa administrarea dozelor initiale) necesita tratament de intretinere. Tratamentul imunosupresor este capabil sa amelioreze foarte mult supravietuirea pacientilor la 10 ani. Ca dovada, in prezent, speranta de viata la 10 ani a ajuns la 90%.
Tratamentul trebuie insa desfasurat pe durata foarte lunga- adesea se administreaza continuu timp de 2 ani pana se incearca scoaterea lui treptata. Un tratament corect asigura remisiunea procesului inflamator in 3 ani la aproximativ 80% dintre pacienti.
Tratamentul are si numeroase reactii adverse, cum ar fi:
- Administrarea prednisonului determina aparitia de hirsutism, acnee, sindrom Cushingoid la 80% din pacienti. Administrearea prelungita a unor doze mari poate sa determine aparitia osteoporozei cu compresie si tasari vertebrale, diabet zaharat, cataracta, labilitate emotionala, hipertensiune arteriala. 
- Tratamentul cu azatioprina poate duce la aparitia greturilor, varsaturilor, eruptiilor cutanate, pancitopeniei medulare, pancreatitei. Aceste complicatii apar la mai putin de 10% din pacientii tratati cu acest medicament.
 PROGNOSTIC

Prognosticul pacientilor diagnosticati cu hepatita autoimuna variaza foarte mult si poate fi apreciat in functie de anumiti factori printre care:
- Severitatea inflamatieie (cu cat inflamatia este mai importanta si exinsa, cu atat prognosticul este mai sever);
- Raspnsul la tratamentul initial (daca boala nu intra in remisiune, prognosticul este sever);
- Terenul genetic al pacientului: pacientii cu HLA DR3 au boala activa ce raspunde mai greu la tratament;
- Remisunea spontana a inflamatiei;
- Aparitia carcinomului hepatocelular.
In general, se considera ca tratamentul prompt instalat, de preferat cu corticosteroizi, reduce (incetineste) evolutia bolii. Totusi, chiar si in aceste conditii, la pacientii cu teren genetic favorizant, hepatita autoimuna progreseaza spre ciroza si poate impune transplantul hepatic.
 PREVENIRE

Hepatita autoimuna este o afectiune care nu poate fi prevenita, insa prin identificarea factorilor de risc se poate detecta si trata mult mai rapid. Astfel evolutia pacientului se amelioreaza si in cazurile in care nu exista un teren genetic riscant, functia hepatica poate fi pastrata (nu se ajunge la necesitatea transplantului hepatic).